文献速递|免疫代谢综述全拆解——肿瘤免疫抑制细胞代谢重编程：机制与免疫治疗新靶点

肿瘤免疫抑制细胞代谢重编程：机制与免疫治疗新靶点

肿瘤 微环境（TME）缺氧、缺糖、高乳酸特征会形成代谢免疫屏障：Treg、MDSC、TAM、TAN 等抑制细胞具备极强代谢可塑性，可在恶劣微环境存活并持续抑制 CD8+T、NK；而效应淋巴细胞高度依赖糖酵解活化，极易被营养掠夺、抑制性代谢物阻断功能，最终导致免疫检查点阻断（ICB）、过继细胞疗法原发 / 继发耐药。乳酸存在双向功能：高浓度重塑抑制细胞强化免疫逃逸，低浓度可维持干细胞样 CD8+T 细胞持久抗肿瘤能力。

免疫检查点阻断（ICB）、过继细胞疗法普遍存在耐药，根源是肿瘤微环境（TME）中大量免疫抑制细胞形成代谢性免疫抑制屏障。本文系统综述 Treg、MDSC、TAM、TAN 等核心抑制细胞的缺氧 / 乳酸 / 氨基酸适应性代谢重塑，阐明代谢竞争、抑制性代谢物如何杀伤效应 T/NK 细胞，并梳理全谱系靶向代谢干预策略，为精准代谢免疫治疗提供完整理论框架。

全文遵循细胞图谱→细胞代谢机制→免疫拮抗效应→转化治疗 →展望五层递进逻辑。

Fig1：肿瘤微环境全免疫抑制细胞全景图谱

文中将肿瘤内免疫抑制细胞分为髓系、淋巴系、其他固有免疫三大类，清晰划分亚型与促肿瘤功能：

1.髓系抑制细胞（核心主力军）

a. MDSC：分单核型 M-MDSC（高 ARG1/iNOS，广谱免疫抑制）、粒细胞型 PMN-MDSC；GM-CSF/VEGF 诱导扩增，炎症信号激活；

b. TAM：M1 促炎抗肿瘤（LPS/IFNγ 诱导）、M2 免疫抑制促瘤（IL4/IL13-STAT6 驱动）；

c. TAN：N1 抗肿瘤（IFNβ 极化）、N2 强免疫抑制（TGFβ 诱导，分泌趋化因子招募 Treg）；

2.淋巴系抑制细胞

d. Treg：胸腺来源 nTreg、外周诱导 iTreg，Foxp3 为核心转录因子，分泌 IL-10/TGFβ；

e. Breg：PD-L1 高表达，直接抑制 CD4/CD8 T 增殖、IFNγ 分泌；

3. 其他抑制细胞

e. PD-1 + 肥大细胞、耐受性 DC：通过 PD-1/PD-L1 轴削弱抗原呈递，介导 ICB 耐药。

Fig2：MDSC细胞代谢重编程机制图

三大核心代谢驱动轴，解释缺氧、细胞因子、乳酸如何塑造 MDSC 抑制表型：

a. 缺氧轴：HIF-1α 上调 ARG1/iNOS，降低 ROS，ENTPD2 积累胞外 5’-AMP；

b. 脂质偏好：G-CSF/IL6 激活 STAT3/STAT5，上调 CD36 等脂质转运，依赖 FAO 替代糖酵解；

c. 乳酸通路：乳酸经 MCT2 激活 Notch-c-Jun-STAT3，驱动 MDSC 扩增、抑制 NK/DC 成熟。

Fig3：TAM（肿瘤相关巨噬细胞）专属代谢调控图

从缺氧、脂质、乳酸三个维度解释 M2 极化代谢基础：

a. 缺氧：HIF-1α-MAPK 通路上调 ARG1，下调 MHC-II，高分泌 VEGF 促血管生成；

b. 脂质依赖：CD36 摄取脂质，激活 PPARγ/STAT6，线粒体 OXPHOS+FAO 维持 M2 表型；

c. 乳酸极化：MCT1-4 摄取乳酸，激活 AKT/ERK，上调 CCL2/CCL8 趋化因子，促进转移。

Fig4：肿瘤相关中性粒细胞（TAN）代谢重编程

聚焦中性粒细胞在转移微环境的代谢改变：

a. 缺氧应激：HMGB1-TLR4-p38 MAPK 诱导 NETs（促进转移）；代谢由线粒体呼吸转为 NOX2 糖酵解；

b. 脂质储存：胞外囊泡递送花生四烯酸，脂解 / FAO 基因上调，脂质滴堆积，强化免疫抑制与治疗耐药。

Fig5：Treg细胞代谢适应机制

TME 低葡萄糖、高乳酸环境下 Treg 存活与抑制功能的代谢基础，4 大通路：

a. 缺氧调控 HIF-1α：直接结合 Foxp3 启动子，提升抑制分子 CTLA4、CD39 表达，抑制 mTOR；

b. 乳酸供能：MCT1 摄取乳酸进入 TCA，NFAT1-USP39 通路促进 CTLA4/PD-1 表达；

c. 氨基酸免疫轴：色氨酸耗竭激活 GCN2-IDO，犬尿氨酸激活 AHR 上调 Foxp3；

d. 氧化应激：OXPHOS 产生 ROS 诱导 Treg 凋亡，释放 ATP 经 CD39/CD73 生成腺苷，强效抑制效应 T。

1.营养竞争剥夺 Treg/TAM 抢占葡萄糖；MDSC 高 ARG1 分解精氨酸；IDO 降解色氨酸，直接阻断 T 细胞增殖与 IFNγ 分泌；

2.抑制性代谢物毒性 乳酸酸化胞质抑制糖酵解；腺苷结合 A2AR 阻断 TCR 信号；ROS 损伤 T 细胞线粒体；

3.阻断 T 细胞代谢重编程开关 Treg CTLA4 竞争 CD28，MDSC PD-L1 结合 PD-1，共同抑制 PI3K-AKT-mTOR（T 细胞活化必需糖酵解通路）。

1.脂质代谢靶点：FATP2 抑制剂 Lipofermata、CPT1 抑制剂依莫克司（Etomoxir）；靶向 MDSC/TAM/Treg，联合抗 PD-L1 增效；

2.氨基酸通路：ARG1 抑制剂 CB-1158（I 期）、IDO 抑制剂 Epacadostat（III 期临床失利）、谷氨酰胺合成酶抑制剂 MSO；

3.糖酵解 /mTOR：2-DG、雷帕霉素，降低 Treg/MDSC 抑制功能；

4.乳酸通路：Gpr132 抑制剂、LDHA 抑制剂；逆转 TAM M2 极化；

5.能量代谢：维 A 酸激活 AMPK，抑制 N2 型 TAN 糖酵解。

提出细胞选择性靶点、空间代谢组、联合疗法、药物脱靶、生物标志物五大待突破方向。

1. 多数代谢药物无细胞选择性，会同时损伤效应 T；需开发抑制细胞特异性转运酶 / 转录因子抑制剂；

2. Etomoxir 等药物存在非 CPT1 依赖脱靶效应，基因敲除与药理结果存在偏差；

3. 缺乏 TME 空间代谢检测技术（空间代谢组），无法解析细胞间代谢互作；

4. 亟需代谢生物标志物，指导患者分层、预测免疫治疗响应；

5. 多靶点联合：代谢调节剂 + ICB / 过继细胞疗法是最优发展方向。

MDSC：GM-CSF、G-CSF、IL-6 促进髓系前体扩增并激活 STAT 通路，重塑脂质代谢；IFN-γ、IL-1β、HMGB1 进一步强化其抑制功能。

TAM：IL-4、IL-13 通过 STAT6 驱动 M2 抑制型极化；IFN-γ、LPS 诱导抗肿瘤 M1 表型；CSF1 负责单核招募，乳酸会上调 TAM 分泌 CCL2/7/8 趋化因子。

TAN：TGF-β 诱导促瘤 N2 中性粒细胞；IFN-β 诱导抑瘤 N1 亚型；缺氧释放 HMGB1 诱导 NETs 促进转移。

Treg：TGF-β 诱导外周 iTreg，IL-2 调控 Foxp3 表达；Treg、M2、肥大细胞均分泌 IL-10、TGF-β 广谱抑制效应 T 细胞。

其他抑制细胞：肥大细胞释放 TGF-β1、IL-10；Breg 依靠 PD-L1 通路抑制 T 细胞分泌 IFN-γ。

促抑制型细胞因子（IL-4、GM-CSF、TGF-β）会诱导 MDSC/TAM/Treg 偏向脂肪酸氧化（FAO）、氧化磷酸化（OXPHOS）；反之缺氧、乳酸等代谢信号会上调 TGF-β、IL-10，持续加固免疫抑制微环境。