肿瘤坏死因子α
肿瘤坏死因子（TNF）最初被描述为一种可导致肿瘤坏死的循环因子，如今已被证实是炎症反应的关键调节因子。
肿瘤坏死因子与两种不同的受体结合，分别命名为肿瘤坏死因子受体1（TNFR1）和肿瘤坏死因子受体2（TNFR2），这两种受体在细胞和组织中的表达存在差异，且可启动既有差异又有重叠的信号转导通路。这些多样的信号级联反应引发了一系列细胞反应，包括细胞死亡、存活、分化、增殖和迁移。
血管内皮细胞对肿瘤坏死因子的反应是发生多种促炎变化，这会增强白细胞黏附、跨内皮迁移和血管渗漏，并促进血栓形成。肿瘤坏死因子在炎症中的核心作用已得到证实，阻断其作用的药物可治疗多种炎症性疾病，包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、炎症性肠病和银屑病。
肿瘤坏死因子的产生
健康个体中通常检测不到TNF，但在#炎症和感染性疾病中可发现血清和组织水平升高，且血清水平与感染严重程度相关。尽管单核细胞/巨噬细胞系细胞是炎症性疾病中TNF的主要来源，但多种细胞均可产生TNF，包括肥大细胞、T和B淋巴细胞、自然杀伤（NK）细胞、中性粒细胞、内皮细胞、平滑肌和心肌细胞、成纤维细胞以及破骨细胞。
肿瘤坏死因子信号转导
介导肿瘤坏死因子主要细胞反应的#信号通路。可通过可溶性肿瘤坏死因子受体或单克隆抗肿瘤坏死因子抗体，阻止肿瘤坏死因子与其受体结合并激活这些通路，以此治疗炎症性疾病。
肿瘤坏死因子常见应用领域
✅️类风湿关节炎
类风湿关节炎是一种#慢性自身免疫性炎症性疾病，约影响1%的人群，其特征为滑膜组织炎症，可导致进行性损伤、邻近软骨和骨质侵蚀以及慢性残疾。该炎症与炎症细胞的聚集相关，主要是T细胞和巨噬细胞，同时也包括B细胞、浆细胞和树突状细胞。多项体外和体内研究证实了肿瘤坏死因子（TNF）的主导作用。类风湿关节炎患者关节培养细胞产生的多种促炎细胞因子，可通过抗TNF中和抗体下调。
✅️炎症性肠病
克罗恩病和溃疡性结肠炎患者肠道标本的固有层中TNF免疫反应性均升高。而过表达TNF的小鼠会出现克罗恩病样炎症性肠病。
✅️强直性脊柱炎
强直性脊柱炎是一种主要影响脊柱和骶髂关节的炎症性关节炎。该疾病在克罗恩病患者中更为常见。研究人员已在强直性脊柱炎患者的骶髂关节中检测到肿瘤坏死因子（TNF）。尤其是在早期活动性疾病阶段，且血清中TNF水平升高与疾病活动度相关。
✅️银屑病
银屑病是一种炎症性皮肤病，其炎症细胞浸润与角化过度性病变相关，形成典型的银屑病斑块。在银屑病患者受累皮肤的真皮血管中，肿瘤坏死因子（TNF）、肿瘤坏死因子受体1（TNFR1）和肿瘤坏死因子受体2（TNFR2）表达上调。
✅️中枢神经系统疾病
在中枢神经系统中，肿瘤坏死因子（TNF）主要由小胶质细胞和星形胶质细胞产生，以应对多种病理过程，包括感染、炎症性疾病、缺血和创伤性损伤。然而，研究表明TNF在受损的大脑中既具有有害作用，也具有有益作用。抑制TNF可减轻小鼠的缺血性脑损伤，而缺乏TNF的小鼠极易患实验性自身免疫性脑脊髓炎，且TNF治疗可显著降低疾病的严重程度。
✅️心血管疾病
肿瘤坏死因子（TNF）还与多种心血管疾病的发病机制相关，包括动脉粥样硬化、心肌梗死、心力衰竭、心肌炎以及心脏同种异体移植排斥反应，而血管内皮细胞对肿瘤坏死因子的反应可能是许多此类疾病中血管病变的基础。
✅️呼吸系统疾病
肿瘤坏死因子（TNF）与多种炎症性肺部疾病的病理生理过程相关，包括慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫综合征和哮喘。在哮喘中，肿瘤坏死因子（TNF）与气道炎症和重塑相关，可能在支气管高反应性中发挥作用。哮喘患者支气管灌洗液中的白细胞释放的肿瘤坏死因子（TNF）增多。
✅️肾脏疾病
肿瘤坏死因子（TNF）与多种肾脏疾病的发病机制相关，包括缺血性肾损伤、肾移植排斥反应以及常作为系统性血管炎一部分的肾小球肾炎。
TNF-α 的作用、作用和效果
TNF-α 参与器官发生的调节
TNF-α通过激活NF-κB信号参与调节细胞存活和增殖，通过激活MAPK信号参与调节细胞分化和增殖，通过激活caspase-8信号参与调节细胞凋亡，从而在各器官的发育中发挥重要作用。
TNF-α 调节器官发生中的几个重要生物过程，例如神经发生(A)、骨发生(B)、血管发生(C)、肠道发育(D)和气道发育(E).
TNF-α 对干细胞/祖细胞的影响
肿瘤坏死因子α可能对#胚胎干细胞（ESC）、#祖细胞和分化细胞产生不同的影响。它不仅抑制小鼠ESC的自我更新，而且诱导其凋亡并抑制其向胚胎的分化（如下图，吴等人，1998）。 TNF-α 通过与 TNF 受体 2 结合，在体内和体外激活 p38 和 JNK，从而促进 ESC 的迁移。
(A) TNF-α抑制胚胎干细胞的自我更新并促进其迁移，并抑制祖细胞的分化并促进其增殖和存活。(B) TNF-α 作用于其分泌细胞（自分泌信号）或周围细胞（旁分泌信号）。(C) TNF-α在低浓度时促进细胞增殖，在高浓度时抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡.
文献引用：
[1]Bradley JR. TNF-mediated inflammatory disease. J Pathol, 2008, 214:149-160. DOI:10.1002/path.2287
[2]You K, Gu H, Yuan Z and Xu X (2021) Tumor Necrosis Factor Alpha Signaling and Organogenesis. Front. Cell Dev. Biol. 9:727075. doi: 10.3389/fcell.2021.727075