【文献速递】2026最新研究：TNF+IFNγ 协同逆转炎症损伤，激活成熟少突胶质细胞髓鞘再生潜能

本研究打破 “促炎因子单纯损伤髓鞘” 的固有认知，证实共存的 TNF 与 IFN-γ 可通过 JAK-STAT/IRF 通路协同激活人成熟少突胶质细胞的髓鞘修复潜能，解释了 MS 早期炎症病灶伴随自发髓鞘再生的病理现象。该发现提示无需完全抑制中枢炎症，靶向调控 JAK/STAT 通路、平衡 TNF 与 IFN-γ 信号，有望开发兼具抗炎、促髓鞘修复双重效果的多发性硬化全新治疗策略。

多发性硬化早期病灶同步存在炎症破坏与髓鞘修复两大过程，TNF、IFN-γ 作为病灶核心促炎因子，既往单一处理均被证实损伤少突胶质谱系：

✅️单独 TNF/IFN-γ 会抑制 OPC、pre-OL 轴突包裹能力，造成髓鞘再生受阻；

✅️成熟 OL 长期被认为仅被动受损，无主动修复潜力，修复仅依赖 OPC；

✅️临床 MS 活跃病灶中 TNF 与 IFN-γ 常共存，但二者联合对人 OL 的调控机制完全未知；

✅️炎症微环境促损伤 / 促修复双向调控的分子开关尚不清晰。

图1：功能层面：两种 OL 细胞对细胞因子组合完全相反的应答

图2

图3

转录组层面：联用重塑成熟 OL 成熟谱系程序

图4：通路验证：JAK-STAT 是修复必需通路

图5:临床样本印证：体外结果匹配 MS 病灶真实微环境

公共 MS 病灶单细胞核测序数据显示：

1. 活跃 / 慢性活动病灶 OL 中 STAT、IRF 转录因子显著高表达，与体外 TNF+IFN 处理细胞转录特征高度重合；

2. 共存 TNF、IFN-γ 的病灶内 OL 高表达 MHC-I/II，获得抗原呈递免疫表型，兼具修复与免疫监视双重功能；

3. 慢性非活动病灶无此转录特征，髓鞘修复停滞。

✅️物种突破：摒弃啮齿类细胞，直接使用人原代少突胶质细胞，结论更贴合 MS 临床病理；

✅️双向反转效应新发现：首次证实 TNF 与 IFN-γ 共存时可抵消单一因子的损伤作用，激活成熟 OL 修复潜能；

✅️修复细胞新认知：成熟 OL 并非仅受损靶细胞，炎症双因子刺激下可直接参与髓鞘再生，打破 “修复只靠 OPC” 传统观点；

✅️炎症双刃剑分子机制：明确 JAK/STAT-IRF 轴是炎症微环境调控髓鞘再生的关键分子开关；

✅️临床转化线索：解释为何 MS 早期炎症期反而存在自发髓鞘修复，为靶向炎症通路促修复提供全新靶点思路。

TNF-α（TNF）：

工作浓度：100 ng/mL

单用：轻微提升成熟少突胶质细胞（OL）髓鞘包裹，显著抑制前体 OL 修复；联用 IFN-γ 可抵消双方损伤作用，协同激活髓鞘相关基因、上调免疫分子。

IFN-γ（IFNG）：

工作浓度：100 ng/mL

单用：小幅促进成熟 OL 包裹，但抑制成熟髓鞘基因、阻滞前体 OL 髓鞘形成；与 TNF-α 联用放大髓鞘修复能力，激活 JAK-STAT/IRF 核心通路。