JCI火上浇油：干扰素-γ能加剧CAR-T细胞炎症与血细胞减少？

1.CAR-T 细胞被激活后，会释放多种细胞因子。

2.在该研究建立的免疫完整小鼠模型中，CAR-T 治疗后出现较高水平的 IL-6、TNF-α和IFN-γ，同时伴随明显的 M1-like 巨噬细胞极化。

3.随后，小鼠不仅出现严重 CRS，循环中性粒细胞也快速并持续下降。

4.值得注意的是，即使没有肿瘤负荷，CRS依然能够发生。

5.这意味着，骨髓抑制并不完全是肿瘤裂解带来的结果，异常的炎症反应本身可能就是重要驱动因素。

6.而其中，研究人员重点锁定了——IFN-γ。

过量的 γ‑干扰素通过抑制 IL-17A/G-CSF 信号轴，将细胞因子释放综合征与中性粒细胞减少症关联起来。

在CAR-T治疗期间，活化的CAR-T细胞释放的IFN-γ和TNF-α促进M1样巨噬细胞极化以及IL-6和IL-12的分泌，放大了细胞因子释放综合征（CRS）的Th1分化和全身炎症特征。升高的IFN-γ抑制Th17分化并减少IL-17A的产生，损害骨髓基质细胞中IL-17A依赖性G-CSF的释放。由此导致的G-CSF减少降低了粒细胞祖细胞增殖、增加中性粒细胞凋亡并导致中性粒细胞减少症。

换句话说，IFN-γ在这里形成了一座桥梁——一端连接系统性炎症，另一端连接骨髓粒细胞生成异常。

敲除 IFN-γ 可恢复 IL-17A/G-CSF 信号轴，减轻毒副作用，且不削弱抗肿瘤功效。

IFN-γ的基因敲除或阻断可恢复Th17分化和IL-17A/G-CSF信号传导，在不影响CAR-T疗效的情况下使粒细胞生成恢复正常并减轻中性粒细胞减少症。这些发现揭示IFN-γ是全身细胞因子释放与骨髓抑制之间的机制桥梁，表明调节IFN-γ可能提高CAR-T细胞治疗的安全性。

在43名接受CAR-T治疗的患者中，出现高级别细胞因子释放综合征（CRS）和中性粒细胞减少症的患者，其血清中干扰素-γ（IFN-γ）与白介素-17A（IL-17A）的比值相较于未出现这些毒性反应的患者出现明显升高。小鼠实验数据与人体数据的一致性强化了这一生物学依据，并凸显了干扰素-γ/白介素-17A/粒细胞集落刺激因子（IFN-γ/IL-17A/G-CSF）轴在CAR-T治疗相关毒性反应中的临床相关性。

研究结论：

✅ γ干扰素（IFN-γ）在嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）生物学中有双重作用；

✅ IL-2Ra 缺陷模型不仅仅是一项技术突破——它还提供了一个强大的平台，用于探究细胞因子通路如何在不同组织和细胞类型间相互交织，从而揭示出在不影响治疗效果的前提下减轻炎症的策略。

面临的挑战：

对于血液系统恶性肿瘤，短暂的γ干扰素（IFN-γ）控制或许能为更安全的细胞疗法打开大门。而在部分实体瘤研究中，IFN-γ/IFNγR信号对CAR-T介导的肿瘤清除仍具有重要作用，因此如何在保留抗肿瘤效应的同时降低炎症相关损伤，是后续值得关注的问题。